[基金项目] 泰安市科技发展计划项目（项目编号：2021NS126）

          山东第一医科大学创新训练项目（项目编号：2022104391279）

          山东第一医科大学创新训练项目（项目编号：20235122040189）

糖尿病是一种代谢综合症，主要表现为胰岛素分泌不足或作用缺陷，导致血糖指标升高。我国主要是以2型糖尿病为主，研究表明，导致糖尿病认知功能紊乱的独立危险因素是 2型糖尿病(T2DM)。2型糖尿病是由于胰岛素分泌不足引发碳水化合物、蛋白质和脂类代谢紊乱所引起的持续血糖上升及代谢紊乱。可累及全身各器官部位，包括脑、心血管、肾脏等。2型糖尿病还广泛地影响着中枢神经系统。近年来，糖尿病(DM)相关的认知功能障碍问题一直受广泛关注。患者受 2 型糖尿病并发症的影响很大，视网膜病变和糖尿病肾病(DN)是最受重视的。2型糖尿病导致的认知功能障碍往往具有隐蔽性，因此需要及早识别，及时介入，及时治疗。如何预防、延缓发展成为2型糖尿病认知功能障碍研究领域新的课题。

一．2型糖尿病认知功能障碍发病机制

1922年，Root和Mile报道了糖尿病对认知功能的影响。1966年， Reske-Nielsen 等人通过研究 16 名年轻糖尿病患者脑组织，是糖尿病在中枢最常见的并发症，严重影响患者的生活质量，同时社会负担也加重了，糖尿病脑病在临床方面的诊断，目前一直没有统一的标准，但在学术界，糖尿病是认知功能障碍的独立危险因素已经成为共识。研究表明，2型糖尿病(T2DM)会增加全面性痴呆、血管性痴呆和老年痴呆症的发病几率。针对成人和青少年T2DM患者的研究结果显示，即使在疾病早期，风险依然存在。还发生了认知功能的改变和大脑结构的改变。T2DM 模型在动物实验中展示了海马依赖的学习和记忆缺陷，例如对新奇物体识别测试的水迷宫测试。

2型糖尿病所导致的中枢神经性病变主要源于脑干和脊髓神经元的损伤。这种病变可能导致患者在认知功能方面出现不同程度的障碍，其发病原因主要与大脑的变化有关。

糖尿病的认知功能障碍与多种因素密切相关，包括神经损伤、糖代谢异常、外周胰岛素抵抗、血糖屏障受损、中枢胰岛素抵抗以及神经炎症等。

本文从2型糖尿病状态下引起的血脑屏障损伤、引起中枢IR，造成神经损伤等方面，对2型糖尿病认知功能障碍发病机制进行综述。

1. 2型糖尿病导致血脑屏障损伤

在保持脑内循环稳态、保护大脑和调节血液和中枢神经系统中物质交换，血脑屏障是处于外周和中枢神经系统(CNS)之间和动态屏障的物质交换。血脑屏障主要作用是作为一种运输车，用于中枢神经的物质交换。保持微血管结构稳定的关键保障是血脑屏障。所以说，微血管疾病的患病几率会因血脑屏障损伤而大大增加。高血糖是由2型糖尿病（T2DM）引起的，这导致内源性大麻素系统（ECS）、周围细胞和肝细胞线粒体的呼吸增加，进而产生过度的超氧化物，引发氧化应激，之后激活蛋白激酶 C（PKC）信号传导通路。糖基化终产物在后期的积累增加，进而导致氧化应激的发生。这些是造成血脑屏障损伤的危险因素。PKC信号形成，导致血脑屏障损伤；AGES，导致血脑屏障损伤。

2、血脑屏障损伤导致中枢胰岛素抵抗

中枢胰岛素抵抗的发生与外周产生胰岛素抗性有很大的联系，穿过血脑屏障的胰岛素减少，胰岛素受体信号受损，有研究表明，无论是Zucker鼠还是高脂喂养(HFD)的小鼠，都有通过血脑屏障运输胰岛素的损伤。而且，在 T2DM 模型动物中，还存在高通透性的血脑屏障和脑微血管损伤，另外，在HFD喂养的小鼠海马中，相关文献已有报道：HFD 喂养的小鼠海马中存在FOXO1和GSK3B的磷酸化及失活减少、IRS的丝氨酸磷酸化增加等胰岛素抵抗的标志性特征。经以上研究证实，海马胰岛素抵抗是由多种水平的胰岛素信号级联异常和胰岛素穿过血脑屏障的运输减少引起。T2DM模型动物认知缺陷的原因可能是海马胰岛素的抵抗。胰岛素抵抗已被提出通过多种机制促进神经退行性疾病在db/d小鼠、STZ诱导和高脂饮食喂养的啮齿动物上,均发现海马胰岛素抵抗与记忆缺陷突触结构和功能异常相关的直接证据。总之，海马胰岛素抵抗参与了DACD的病理生理过程。

研究表明，通过激活Gas-CAMP-PKA 促进肝糖释放的途径，白脂素的分泌水平受到饮食和运动的影响，这说明白脂素有“升糖作用”。小鼠在胰岛素水平升高的同时，可通过腹腔内注射白脂素迅速升高血糖；腹腔内注射白脂素，使血浆胰岛素水平显著下降，同时使血糖下降的还有肥胖鼠的抗体。Asprosin 在正常人血浆中含量较少，回归分析也提示，可作为糖尿病早期诊断的预测因子，Asprosin 是T2DM的独立危险因素。据报道，胰岛素抵抗所关联的疾病如肥胖、非酒精性脂肪肝、多囊卵巢综合征等患者的血浆中，也发现 ASprosin 水平的异常升高，进一步佐证了ASprosin与T2DM 和胰岛素抗逆性有很密切联系，目前已有大量的患者发现 ASprosin和T2DM、胰岛素抵抗相关疾病。

3. 海马突触可塑性与DACD的关系

突触，连接强度可调节的特性其形成机制复杂而多样，包括与信息贮存相关的结构可塑性和与传递效率有关的功能可塑性。在认知功能损害表现中，学习记忆能力受损是 DACD的主要症状。海马是中枢神经系统维持完整的学习和记忆功能的重要结构。突触的可塑性是神经生物学基础，与学习记忆的形成密切相关。突触结构可塑性损伤包括突触表面结构和突触密度的改变，突触功能可塑性受损表现为抑制长时程增强及抑制兴奋长时程等。

二. 2型糖尿病认知功能障碍的治疗

(一)中医治疗2型糖尿病认知功能障碍的方法

1、滋阴补肾法

应用补肾益脑颗粒的吡格列酮，配合中药如补肾、填精等对 T2DM 有明显疗效。T2DM 治疗 T2DM 采用中药破壁饮片，从补肾益髓、补气活血的角度进行治疗，效果比较好。用黄饮子治疗T2DM，临床疗效显著。

2、活血化瘀法

治疗 T2DM，对口渴、多饮等临床症状，口服血府逐瘀汤，配合降糖药物，效果明显好转。T2DM 采用补肾祛瘀的方法治疗，在临床上比较有效，副作用也不容易出现。用化痰祛瘀功效的糖脑清颗粒治疗T2DM，可改善早期症状，疗效明显。

3、豁痰开窍法

 治疗T2DM，服用涤痰汤，用滋肾祛湿化痰中药，用醒脑开窍方等，临床治疗有疗效。

4、针灸，穴位按摩

针灸作为传统特色疗法，对DACD有显著疗效。穴位按摩通过刺激人体穴位，起到疏通经脉，调节脏腑功能，驱邪扶正的作用，对人体经脉的气机起到一定的激励作用。穴位按摩可延缓认知障碍的发展。

(二)西药治疗2型糖尿病认识障碍的方法--综合治疗

目前，西医对 2型糖尿病相关认知障碍的有效治疗方法主要包括生活方式干预：二甲双胍、胰岛素等药物以及综合治疗。2型糖尿病认知功能障碍患者的重要特征是胰岛素β细胞加速衰竭。早期介入T2DM，早期全面治疗，效果显著。对于年轻 T2DM 患者来说，缓解肥胖是最重要的预防与管理。全面的生活方式对 EDM 患者进行管理是非常重要的，通过改变生活方式、良好的管理血糖、降低及稳定血糖，临床发现 EDM 病人可以单独进行。因此，应加强预防，以预防为主，以预防 2型糖尿病认知功能障碍为重点。发现得早，介入得早，治疗得早。治疗 T2DM 应采取中西医结合的方法，结合生活方式干预，并实施综合治疗。

 三. 展望

认知障碍、认识功能下降及痴呆等问题是2型糖尿病患者神经认知的主要特征，已成为临床和科研领域研究的重要课题，具有十分重要的挑战性。有关神经系统影像研究的大量报道表明，2型糖尿病患者的神经影像表现为许多结构和功能的改变，进一步提示糖尿病可能是脑血管病的一个危险因素，目前我国已有大量的神经影像学研究报告，其中 2型糖尿病患者的神经系统影像表现上可以看到多种结构和功能的改变。目前 MRS、SPECT、PET 等功能性影像技术是三种被广泛应用于诊断的技术，可以看出 2型糖尿病的患者脑组织血流灌注、脑组织生化以及相关的功能异常的改变，这进一步说明无论是神经元代谢还是血管性机制，在糖尿病中都受到了不正常的影响，目前 MRS、SPECT、PET 等功能性影像技术在诊断中应用较多。

静息态功能磁共振成像可通过测量静息态血氧水平依赖信号的自发低频波动反映神经元的连贯活动，并且这些波动能够产生一系列结构化的功能网络。度中心性(degree centrality，DC)用于测量大脑网络节点的直接连接数量,在大脑功能连接矩阵中量化每个节点与大脑其余部分之间的连接强度，从而描述给定节点对整个大脑的影响程度和跨功能区域整合信息的能力。研究发现，与健康对照组相比，血糖稳定的 T2DM患者DC下降有限，而血糖波动的T2DM患者D广泛下降以及语言和执行功能出现损伤，DC降低主要位于默认模式网络。

长期血糖波动与WMH范围、海马姜缩和脑体积减小以及认知减退呈正相关，其中机制尚无完善的解释，由于T2DM患者长期血糖的测量受到年龄、身体质量指数(body mass index，BMI)、季节性调节、饮食摄入和运动量等多因素的影响，因此，长期血糖波动数据的采集因受限于技术水平在临床上难以实践回故而寻找更准确的长期血糖波动指标成为必要。血糖管理指标(glucose management indicators.GMI)能够根据CGM 测量的平均葡萄糖估算HbA1c，其中葡萄糖在目标范围内时间已被证明与HbA1c呈负线性关系，能够通过短期CGM血糖平均值估算出HbA1c,被认为是评估长期血糖控制的替代指标，目前研究发现低于目标范围(血糖

T2DM患者发生认知障碍的概率逐年有所增多，大多是因短期和长期血糖波动引起的，现在的研究主要是脑结构和功能，有些片面化，随着科技的发展和先进成像序列不断更新，可针对性地了解血糖波动对大脑某一项具体功能的影响，以及通过磁共振波谱成像技术测量大脑代谢物的改变，更详细地了解血糖波动如何影响大脑代谢？从而导致了认知功能的改变？不久的将来可以多模态化地探讨血糖波动、MRI与认知功能三者之间的关系。更科学合理地了解血糖波动的具体方面及相互关系，血糖管理更加科学规范，对T2DM患者的一系列并发症早期预防和干预，制定个体化防治措施,完善患者的自我管理方案,不断提高患者救治效率和生活质量。

未来需要进一步深入研究探索2型糖尿病认知功能障碍的病因病理机制，更有效的进行治疗。对2型糖尿病认知功能障碍，早预防、早发现、早干预、早治疗，中西医结合，综合治疗，一定会取得更显著的疗效。

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*通信作者：张颖，副教授，山东第一医科大学(山东省医学科学院)放射学院

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