中图分类号：R363.2         

0.引言

纤维化是许多疾病的重要病理过程之一，会导致器官功能减退甚至衰竭，严重威胁患者的生命健康。目前尚缺乏有效的抗纤维化药物，寻找有效的抗纤维化治疗靶点，对降低病死率有重要价值。TGF-β是致组织纤维化的重要细胞因子，Smads蛋白是 TGF-β1信号转导和发挥致纤维化作用的重要信号分子；SnoN是TGF-β1信号通路的共抑制因子。本文系统总结了SnoN通过TGF-β通路参与相关纤维化的过程以及在纤维化疾病发生发展中的作用，可以为治疗纤维化，探寻有效治疗靶点提供一定的理论依据。

1.SnoN的特征

SnoN蛋白自首次发现以来，已在多种生物中发现存在包括小鼠、大鼠、人类和果蝇。SnoN和Ski的氨基末端高度同源，但是羧基末端存在显著差异。Ski和SnoN的氨基末端包含多个结构区域，其中达克斯同源结构域在介导 Ski和SnoN和与细胞核内转录共激活因子和抑制因子的相互作用中至关重要。Ski/SnoN多以二聚体的形式发挥功能，既可以形成同源二聚体，也可以形成异源二聚体，异源二聚体比同源二聚体对TGF-β/Smad信号通路的抑制作用更强。

2.TGF-β通路

TGF-β通路通过经典信号通路和非经典信号通路介导多种生理病理过程。其三种亚型TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3均具有纤维化作用，其中TGF-β1是TGF-β亚型的主要形式也是纤维化的主要因素。在经典通路中，TGF-β1与其受体1型也称为激活素样激酶ALK5和受体Ⅱ型结合并引起异二聚化，激活Smads通路，导致Smad2 和Smad3 磷酸化。在非经典通路中，TGF-β通过磷酸化、乙酰化、泛素化激活下游级联反应。在纤维化调控中，TGF-β可诱导成纤维细胞向活化的肌成纤维细胞转化，并促进细胞外基质的合成和沉积^[1]。

3.SnoN在TGF-β通路中的作用机制

 SnoN通过募集不同的辅阻遏蛋白和组蛋白脱乙酰酶来抑制基因转录。它们与TGF-β/Smad通路形成双向调控网络：TGF-β信号通路通过配体与受体结合进行激活，进而诱导Smad2/3磷酸化，磷酸化后的Smad2/3与Smad4形成异源复合物并转位至细胞核相互作用，最终调节靶基因的表达。SnoN通过与Smad2/3的N端结构域和Smad4的SAND结构域结合并抑制Smad蛋白，从而阻断复合物的形成和转录活性，最终抑制TGF-β信号转导。除此之外，TGF-β也通过泛素-蛋白酶途径降解SnoN从而确保信号的精确调控。现已经确定了与SnoN相互作用的三种主要E3泛素连接酶：后期促进复合物（APC）、Smad 泛素化相关因子2（Smurf2）和Arkadia。

4.SnoN与TGF-β通路在纤维化疾病中的研究

4.1在肾纤维化中的研究进展

作为TGF-β信号通路的关键负调节因子，SnoN已被证明在介导组织损伤后的肾纤维化反应中发挥重要作用。在肾纤维化模型建立成功的24h后，SnoN蛋白水平减少了大约 40%，14天内以近线性的趋势持续递减。14天后，模型小鼠的SnoN水平与假手术组相比，下降了 90% 。TGF-β1在此过程中发挥双重调控作用：一方面通过Smad2/Smad4复合物与SnoN启动子相互作用，转录激活SnoN mRNA表达；另一方面又通过激活Smurf2和Arkadia，促使SnoN蛋白快速降解，最终导致SnoN蛋白稳态失衡，加剧纤维化级联反应。因此上调SnoN以拮抗 TGF-β₁促纤维化作用的治疗策略,将有益于肾纤维化及相关疾病的治疗。

4.2在肝纤维化中的研究进展

在CC等人^[2]的研究中，肝纤维化中SnoN蛋白表达显著下降，而TGF-β1、TIMP-1等促纤维化因子水平异常升高，这种动态失衡在胆管结扎大鼠模型中尤为明显。通过过表达SnoN发现其可诱导肝星状细胞凋亡并降低COI、COIII和TIMP-1等纤维化标志物水平。在SD等人^[3]的研究中揭示了组蛋白去乙酰化酶抑制剂在肝纤维化模型中通过表观遗传学途径抑制miR23a表达，解除其对SnoN的转录抑制，显著提升SnoN蛋白水平，从而促进SnoN/Smad4复合物形成并降低TGF-β1/Smad信号通路活性，进而抑制肝星状细胞向肌成纤维细胞转分化。总体而言，靶向TGF-β1/Smad通路及其负调控因子SnoN，结合表观遗传修饰策略，为抑制肝纤维化提供了新的治疗方向。

4.3在心纤维化中的研究进展

相比于SnoN与TGF-β通路在肾纤维化、肝纤维化的研究进展，在心肌纤维化中的研究进展比较缓慢，还未表明其对心肌纤维化进程有何具体影响。TGF-β1作为核心效应分子，通过Smad2/3磷酸化级联反应促进成纤维细胞向肌成纤维细胞转化，而Ski家族蛋白在此通路中扮演重要调控角色。c-Ski可通过直接结合Smad复合物抑制其转录活性，有效拮抗TGF-β1诱导的人心肌成纤维细胞增殖以及抑制COI、α-SMA等纤维化标志物的表达，而miR-155和miR-17通过靶向Ski mRNA的3'非翻译区负向调控c-Ski蛋白水平，提示microRNA网络可能成为干预纤维化的潜在靶点。通过本篇文章概述，SnoN可能与c-Ski形成异源二聚体通过竞争性抑制Smad2/3的方式拮抗TGF-β信号通路，从而抑制心肌纤维化进程。

总结与展望

SnoN通过TGF-β/Smad通路在抑制肾、肝、心肌纤维化方面发挥重要作用。然而，其调控机制存在组织差异性。未来需深入分析SnoN组织特异性调控网络，探索与TGF-β通路联合治疗的药物，从而推动临床转化，有望突破纤维化不可逆的瓶颈，为精准干预提供新方向。

[1] M.K. et al.The Pathogenesis of Cardiac Fibrosis: A Review of Recent Progress [J]. International journal of molecular sciences, 2022, 23(5).

[2] CHI C, et al. SKIL/SnoN attenuates TGF-β1/SMAD signaling-dependent collagen synthesis in hepatic fibrosis [J]. Biomolecules & biomedicine, 2023, 23(6): 1014-25.

[3] S.D, et al. LP340, a novel histone deacetylase inhibitor, decreases liver injury and fibrosis in mice: role of oxidative stress and microRNA-23a [J]. Frontiers in pharmacology, 2024, 15: 1386238.