1.前言

骨关节炎（osteoarthritis, OA）是一种以关节软骨退变、软骨下骨异常重塑及滑膜炎症为特征的慢性退行性关节疾病，其临床表现为关节疼痛、僵硬、肿胀及活动受限。据最新数据，全球OA患者已超过4亿，而我国患者数量超过1.3亿，且随着人口老龄化和肥胖率上升，这一数字将持续增长。当前OA的临床管理仍以缓解症状为主，手术治疗如关节镜灌洗、截骨术、关节置换等适用于终末期患者。因此探索OA早期病理机制并识别干预靶点成为研究重点。近年来，细胞凋亡在OA中的作用备受关注。本文旨在综述凋亡在骨关节炎中的作用及相关机制，为 OA 的临床治疗提供新的思路。

2.软骨细胞凋亡的调节因子

2.1 Caspase

在正常生理状态下，Caspase 通常以无活性的酶原形式存在于细胞质中，并通过不可逆的蛋白水解作用进行激活。由于软骨细胞数量的减少与 Caspase-3 激活密切相关，Caspase-3 阳性细胞数量常被用作细胞凋亡的标志性指标。有研究表明，在接受关节置换的OA 患者中，软骨细胞内 Caspase-3 表达水平显著升高，表明软骨细胞的凋亡在 OA 的发病过程中发挥着重要作用^[3]。

2.2 BCL-2

BCL-2家族蛋白在细胞的多种生理过程中具有重要作用，尤其在调节线粒体的完整性和细胞凋亡方面。Bax是Bcl-2样蛋白，主要存在于胞质中，参与细胞凋亡的启动。Karaliotas等人研究发现，OA组中Bax的转录水平显著高于对照组，同时Bcl-2/Bax的比值显著下降，表明Bcl-2/Bax比率可能是决定细胞生死的重要因素^[4]。

2.3 IL- 1β

白细胞介素-1β（IL-1β）是一种主要由单核细胞和巨噬细胞分泌的促炎细胞因子，具有广泛的生物学作用。研究表明，IL-1β在细胞凋亡过程中扮演着关键角色。已有研究发现，IL-1β通过激活核因子-κB（NF-κB）信号通路，能够逆转CD95诱导的软骨细胞死亡^[5]。另一方面，IL-1β和肿瘤坏死因子（TNF-α）也能诱导软骨细胞凋亡，且这一过程与BAX/BCL-2/caspase-3通路的酶活性调控密切相关^[6]。

3.软骨细胞凋亡的途径

3.1线粒体途径

软骨细胞中线粒体的跨膜电位降低，导致通透性转变孔道（PTP）开启，进而增加外膜的通透性。线粒体膜间隙中的可溶性蛋白，如细胞色素c、线粒体促凋亡蛋白Smac/Diablo、Caspase前体等随之释放入细胞质。这些蛋白质不仅通过激活Caspase途径介导凋亡，还可能直接与细胞核中的染色体相互作用，进一步推动细胞死亡的进程。

3.2死亡受体途径

   死亡受体（DR）是肿瘤坏死因子受体（TNFR）家族的一员，位于细胞膜上。其胞外区域富含半胱氨酸，而胞内则具有死亡结构域（DD），具备蛋白水解功能。已知的死亡受体包括TNFR-1、Fas、DR3、DR4和DR5等。以Fas/FasL系统为例，OA软骨细胞表面三个Fas受体与一个FasL结合后，通过死亡结构域与适配蛋白FADD的DD相互作用，促使FADD聚集。FADD的死亡效应域（DED）与Caspase-8的DED结合，形成凋亡酶体（apoptosome）。Fas、FADD与Caspase-8共同构成死亡诱导信号复合体（DISC），使Caspase-8自激活并启动级联反应，激活下游的Caspase-6、Caspase-7和Caspase-3。Caspase-3激活DNA降解酶，导致DNA断裂并最终引发细胞凋亡。

这一机制表明，死亡受体在细胞凋亡调控中具有重要作用。

3.3 内质网应激途径

内质网应激指内质网功能的扰动，导致未折叠或错误折叠的蛋白质积累，进而激活未折叠蛋白反应（UPR）。UPR主要通过PERK、ATF6和IRE1进行调控^[7]。当内质网功能受损时，这些信号蛋白被激活，启动一系列细胞应答机制以恢复稳态，但如果应激无法得到有效缓解，细胞则可能经历凋亡。在OA中，长期的机械应力、氧化应激和炎症因子等外部刺激使软骨细胞易于发生内质网应激。这些应激因子通过激活UPR信号通路，导致软骨细胞的凋亡，进而加速关节软骨的退化和损伤。具体而言，PERK和IRE1通路的激活抑制了蛋白质的翻译，降低了细胞的修复能力，诱导了Caspase-12和Caspase-9等凋亡相关蛋白的激活，进一步启动凋亡过程。而ATF6通路则通过调节内质网应激蛋白的表达，增强了细胞对应激的反应。

4.细胞凋亡的信号通路

4.1 MAPKs通路

在骨关节炎（OA）的发生发展过程中，p38MAPK信号通路对关节软骨细胞的凋亡具有重要作用。该通路不仅影响软骨细胞表型的维持和分化，还与软骨细胞的肥大、钙化、凋亡以及软骨基质金属蛋白酶的合成和炎性因子的产生密切相关。

4.2 NF-κB通路

  NF-κB 是一种可诱导的转录因子，在免疫反应、炎症反应、细胞分化以及正常和恶性细胞的存活中起着核心作用^[8]。它由 Rel 家族五个成员的同二聚体和异二聚体组成。NF-κB 在软骨细胞存活和细胞凋亡中具有双相作用。在软骨细胞中，TNF α诱导的细胞凋亡可因 NF-κB 抑制而减少^[9]。而激活 NF-κB 的几种因子，如 TCF4 、SAM68和 RIPK1等，都可促进培养的软骨细胞凋亡。

4.3 WNT通路

WNT 信号通路由 19 种分泌型脂质糖蛋白、10 种卷曲GPCRs (FZD1–10)、几种单跨膜受体(LDL 受体相关蛋白 5/6 （LRP5/6）、ROR1/2、RYK 和 PTK7)和T细胞因子/淋巴增强子结合因子(TCF/ LEF)转录因子等组成，与进化、发育、生长和发育显著相关^[10]。最近的研究表明，通过调节复杂的细胞过程，如增殖、分化、再生、衰老和凋亡，WNT 信号通路的严密调节对于关节发育和稳态是必不可少的，过度刺激和抑制都可能导致骨关节炎的病理生理发展。在OA患者和动物模型中，WNT/β-catenin通路的活性显著升高，导致软骨细胞凋亡增加。

5.结论

骨关节炎（Osteoarthritis, OA）作为一种复杂的慢性退行性关节疾病，其发病机制尚未完全阐明，目前缺乏有效延缓疾病进展的治疗手段。在OA进程中，多种程序性细胞死亡形式共同参与调控，其中细胞凋亡作为关键的生物学事件，在疾病发生发展中扮演着双重角色。尽管当前针对细胞凋亡的药物研发仍面临靶向性不足和临床转化困难等挑战，但通过精准调控凋亡阈值或联合靶向其他程序性死亡通路，可能为OA治疗提供新方向。

参考文献

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[10] LIU J, XIAO Q, XIAO J, et al. Wnt/β-catenin signalling: function, biological mechanisms, and therapeutic opportunities [J]. Signal Transduction and Targeted Therapy, 2022, 7(1): 3.

作者简介：张鸿浩，1999-08-18，男，汉族，浙江省金华市，在读硕士研究生，住院医师，浙江大学医学院附属台州医院，研究方向：骨与炎症

作者简介：陈海啸，1961-10，男，汉族，浙江省温岭市，博士，主任医师，浙江大学医学院附属台州医院，研究方向：骨科