随着全球人口老龄化，DJD变越来越普遍，但其机制尚不完全清楚^[1]，DJD多指脊柱局限性节段的改变，随着年龄的增加、常年负累、不良体位、外伤及慢性炎症的影响，造成椎体、椎间盘、韧带及骨关节等的退行性变^{[2, 3]}。DJD一般表现为颈椎椎管狭窄及后纵韧带骨化症、胸椎管狭窄、腰椎椎体骨质增生、椎间盘突出及膨出、椎小关节周围侧隐窝狭窄、退变性脊柱滑脱、椎间盘内密度不均匀“真空现象”等^[4]。DJD可产生局部疼痛、麻木及关节活动障碍等一系列临床症状的疾病，严重者可导致残疾、瘫痪、大小便失禁，其中疼痛是影响患者生活质量最主要的因素^[5]。

VD也叫钙化醇、骨化醇，为环戊烷多氢菲类化合物，属类固醇衍生物，不仅仅是一种必须营养素，也是激素的前体，不但参与体内的钙、磷代谢调节，也参与细胞代谢与组织功能代谢的调节^[6]。VD包括维生素D₂（麦角钙化醇）和维生素D₃（胆钙化醇），人体VD的主要来源为阳光照射、外源性饮食和药物供应^[7]。在阳光的照射下，皮肤中的7-脱羟胆固醇会转化为维生素D₃前体，维生素D₃前体通过热依赖性过程立即转化为维生素D₃^[8]。维生素D₂和维生素D₃通过淋巴系统运输到血液系统与维生素D结合蛋白（Vitamin D binding protein, VDBP）结合，VDBP将其转运到肝脏，在肝脏中VD被维生素 D-25-羟化酶 （CYP2R1）转化为25-羟基维生素 D（ 25-Hydroxyvitamin D,25(OH)D），此时的VD没有生物活性，是主要的循环形式，而后25(OH)D被转运至肾脏，在肾脏中被25-羟基维生素 D-1-α 羟化酶 （CYP27B1）转化为其生物活性形式1,25-二羟基维生素 D（1,25-Dihydroxvitamin D3,1,25(OH)₂D）^[9]。VD 及其代谢产物与VDBP在循环中运输，到达靶细胞后与VDBP解离进入细胞，通过几乎普遍分布的VDR结合发挥其生物学效应^[10]。VD通过VDR在各种类型的细胞中起作用已经被证明，例如内皮细胞、血管平滑肌细胞、心肌细胞、周细胞、神经干细胞、神经元、星形胶质细胞、小胶质细胞、成纤维细胞、成骨细胞、上皮细胞脂肪细胞、肌细胞、单核细胞和巨噬细胞^[11]。 如今，VD缺乏和不足是全球公共卫生问题。根据2022年欧洲临床营养与代谢学会微量营养素指南：25(OH)D≧50 nmol/L为正常、30nmol/L≦25(OH)D <50nmol/L 为不足、25(OH)D <30 nmol/L为缺乏^[12]。 本文就DJD与VD的相关研究进行综述，旨在提高公众及临床医师针对DJD合理补充VD的认识和管理。

1. VD与椎骨骨质疏松

骨质疏松症是一种普遍存在的骨骼疾病，在世界范围内是一个重大且日益严重的健康问题，其特征是骨矿物质密度低下和骨微结构恶化，导致骨骼脆性增加和骨折风险增加。VD是骨骼健康的必须营养素，在维持骨骼稳态方面起着至关重要的作用，VD与VDR结合可调节参与钙和磷酸盐代谢、骨矿化和骨重塑的靶基因转录^[13]。骨质疏松性锥体压缩骨折会引起腰背部疼痛、活动受限、脊柱后凸畸形等^[14]。VD促进肠道对钙的吸收，对维持足够的血清钙浓度非常重要，这对于骨骼的正常矿化是必不可少的；VD参与成骨细胞和破骨细胞的骨生长和骨重塑，其缺乏会加速骨转换、骨质流失和骨质疏松性骨折^[15]。1,25(OH)₂D作为配体通过与VDR 结合，促使VDR与类视黄醇X受体（RXR）强制性异二聚化形成1,25(OH)₂D配体VDR-RXR复合物，1,25(OH)₂D配体VDR-RXR复合物在成骨细胞/骨细胞中发挥作用，通过增强RANK配体表达到旁分泌信号破骨细胞骨吸收，同时诱导FGF23、SPP1、BGLP、LRP5、ANK1、ENPP1和TNAP，反而抑制RUNX2和PHEX表达，影响矿化的局部控制，塑造骨骼^[16]。在一项类风湿关节炎合并脊柱骨质疏松性骨折的相关研究中得出类风湿关节炎患者血清25(OH)D水平降低与类风湿关节炎患者脊柱骨质疏松性骨折的发生密切相关^[17]。在Chen Y等^[18]的研究中表明，与健康人相比，骨质疏松性椎体压缩性骨折患者VD下降；VD联合手术能显著促进脊柱功能的康复，提高术后生活质量。Khodabakhshi A等^[19]的研究结果表明血清25(OH)D与脊柱的骨密度（Bone mineral density ,BMD）值之间存在显著的相关性。然而在Chhantyal K 等^[20]的研究中发现血清25(OH)D与脊柱的BMD值之间没有任何关联。Kazemian E等^[21]的荟萃分析中表明VD补充剂与腰椎的BMD之间存在直接线性关系，并且VD对BMD的影响可能受年龄、更年期状态、基线25(OH)D浓度和VD给药频率的影响。

2. VD与椎间盘退行性变

椎间盘（Intervertebral disc，IVD）作为人体最大的无血管结构，由中央髓核（Nucleus pulposus,NP）、周围纤维环（Annulus fibro，AF）以及位于IVD上下的软骨终板（Cartilaginous endplate，CEP）构成，髓核细胞（Nucleus pulposus cells,NPCs）合成细胞外基质（Extracellular matrix,ECM）,这对于维持IVD的结构和功能至关重要；IVD细胞的营养供应和代谢物交换取决于CEP的扩散能力^[22]。椎间盘退变（Intervertebral disc degeneration，IDD）是导致腰腿痛的主要原因，也是椎间盘突出症和椎管狭窄症等几种DJD的病理基础，其特征是IVD内的炎症微环境、IVD高度下降、纤维环破裂、和软骨终板钙化^[23]。在一项探讨VD是否可以通过改善骨微观结构和抗氧化应激来延缓去卵巢大鼠的IDD研究中，研究结果显示与对照组相比，使用VD补充剂后的大鼠IDD较轻，而VD缺乏的大鼠IDD严重；此外，体外实验表明，1,25(OH)₂D可减轻H2O2诱导的NPCs的衰老、凋亡和ECM降解^[24]。在既往研究中，VD已被证明可通过多种途径（特别是AMPK/mTOR信号通路）调节人软骨细胞中的自噬，自噬通过影响细胞代谢有助于预防细胞凋亡^[25]。IVD细胞中的自噬功能障碍被认为是IDD的关键原因，越来越多的证据表明VD与VDR结合可激活骨细胞、软骨细胞和IVD细胞的自噬，以防止细胞凋亡，进而延缓IDD。一项回顾性单中心研究表明严重的VD缺乏症（<10 ng/mL）与绝经后妇女的腰IDD有关，维持适当的VD水平可以通过保护CEP和减少脊柱炎症来延缓IDD。

3. VD与韧带、节段肌肉退行性变

脊柱韧带对于维持脊柱稳定性起着重要的作用，主要包含前纵韧带、后纵韧带、黄韧带、棘间韧带、棘上韧带、横韧带、小关节囊韧带和髂腰韧带，其主要组成为胶原纤维、弹性纤维和网状纤维，完整健康的韧带结构是维持脊柱正常生理功能和形态的基础。脊柱韧带退化主要病理变化为肥厚、钙化和骨化，可导致受累的椎管及椎间孔狭窄、脊髓和神经根受压及损伤，出现肢体感觉、运动障碍及自主神经功能紊乱等一系列临床表现。有学者曾取出后纵韧带细胞进行培养并在体外观察其形态学及生化特点，结果表明降钙素在体外可直接刺激后纵韧带骨化患者的韧带细胞成骨分化，韧带细胞的增生和分化受到甲状旁腺激素、前列腺素2、降钙素、1,25(OH)₂D等骨相关激素的调控。 弥漫性特发性骨肥厚以脊柱前外侧韧带钙化为特征，在一项血清VD与老年男性弥漫性特发性骨肥厚相关研究中，结果显示老年男性弥漫性特发性骨肥厚病例组，25(OH)D不足和缺乏更加明显，与对照组比较差异有统计学意义。

椎旁肌肉作为人体躯干肌肉的重要组成部分，在脊柱的稳定与支撑及躯干运动等起着重要作用，目前很少有关于VD 缺乏与椎旁肌肉退变的相关研究。无论是在动物还是人体中，VDR的存在和VD对肌肉前体细胞增殖和分化的直接影响已被证实。在Sha T等的孟德尔随机遗传关联研究中，研究结果支持25(OH)D水平与肌肉减少症风险之间的非线性关系。多项人体研究表明，血清VD缺乏时肌肉功能下降和肌肉减少症风险增加；几项体外研究表明VD系统在肌生成和骨骼肌再生中起关键作用。在郭连志等人的研究中证实了VD缺乏的患者相较于VD不足以及正常人群有着更高程度的椎旁肌肉脂肪浸润程度；VD缺乏是椎旁肌肉脂肪浸润的独立风险因素之一。

4. VD与脊柱源性疼痛

脊柱源性疼痛（spinal pain, SP）是一类由脊椎病变引起的头颈部、四肢、胸 壁、腰背部疼痛的临床综合征，是疼痛科常见病和多发病，反复发作且久治难愈。疼痛是由痛觉感受器介导的，痛觉感受器是一种特殊的外周感觉神经元，它将有害刺激转化为电信号，并传递给大脑中枢，如果有害刺激持续存在，会发生外周和中枢致敏过程，将疼痛从急性转变为慢性。疼痛信号不仅是由椎间盘突出、骨质退化或其他刺激引起的直接机械压力引起的，而且还由化学物质如促炎细胞因子引起的炎症引起。VD 可增强树突状细胞产生抗炎细胞因子，这有助于调节免疫反应并防止过度炎症。在Lombardo M等的系统分析中表明，VD补充剂可能在缓解与纤维肌痛综合征和慢性广泛性肌肉骨骼疼痛相关的疼痛方面发挥作用，尤其是在VD缺乏的个体中。

5. 小结与展望

随着全球人口老龄化的增加，DJD变得越来越普遍，DJD不仅增加了全球医疗保健负担，这给家庭和社会带来了巨大的直接和间接的社会经济负担。在VD 的相关研究中存在一个挑战，对于 VD 充分足的25(OH)D 阈值还没有达成共识，定义VD 状态的不同阈值在临床实践中具有重要意义，因此需要更多的关于维生素D的高质量临床试验研究来证实其有效性和安全性。

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