随着现代生物医药技术快速发展及临床疾病谱的不断改变，生物制剂在临床上越来越多的用于自身免疫疾病、肿瘤、代谢和内分泌、心血管疾病及遗传疾病等领域的治疗。但由于生物药研发投入成本巨大，上市后价格高昂，导致相关疾病的治疗成本居高不下，严重增加了国家医疗保障系统和患者的负担。因此，2006年欧盟率先提出了“生物类似药”的概念和相关技术要求，随后WHO、美国、日本也相继颁布了生物类似药的相关技术指南。随着全球“重磅炸弹”级原研生物药专利到期，生物类似药的发展出现井喷态势，越来越多的医药企业开始致力于生物类似药的研发。

一、生物类似药的定义与特征

生物类似药的名字源于“biosimilar”的中文翻译，我国将生物类似药定义为“指在质量、安全性和有效性方面与已获准上市的参照药具有相似性的治疗性生物制品”^[1]。美国FDA和欧盟更加强调生物类似药与原研参照生物药品的高度相似 ^{[2] [3]}。日本则认为生物类似药需与已获批准的参考原研药具有可比性、质量/安全性/疗效相同 ^[4]。虽然，不同国家和地区对生物类似药的定义表述形式不同，但均要求生物类似药应与对应的参照药具有相同的药品质量、安全性和有效性^[5]。

因此，生物类似药研发核心内容是围绕着与参照药的高度相似性展开，由于原研药知识产权保护，生物类似药研发企业很难获得参照药处方工艺的具体信息，导致研发用原料、辅料及制造工艺会有所调整。由于生物药的复杂结构、大分子和非均一性等本身固有特性，这些调整可能会使生物类似药与参照药在物质结构和功能等方面无法达到完全的精确复制。因此，为确保最终产品的质量、疗效及安全性不受影响，生物类似药需建立严格的评估体系，严格参考各国技术指导原则进行非临床和临床研究。遵循逐步递进原则、比对原则、相似性原则和一致性原则，将与参照药的比对贯穿始终。同时相对优化的生产流程与成本控制策略才能使生物类似药展现出显著的价格竞争优势，有效降低患者经济负担，提升医疗资源的可及度与可负担性。

二、生物类似药在医药制造领域的发展趋势

生物类似药的成长动力源自科技创新的持续推动与全球医疗需求的多元化转变，发展趋势具体表现在产品多样化、市场竞争加剧及国际化进程加速三个方面。

产品多样化是生物制药技术的飞速进步与市场需求相结合的成果。技术的迭代升级，尤其是基因编辑、细胞培养及蛋白质工程等领域的新突破，为开发针对更广泛疾病谱系的生物类似药提供了可能。除了传统的肿瘤学与自身免疫疾病领域，生物类似药将拓展至罕见病、神经退行性疾病等前沿治疗领域，进一步丰富治疗选项，满足临床需求。市场竞争格局的演变是对生物类似药行业动态调整与优化能力的考验。随着更多参与者涌入市场，不仅包括传统制药巨头，还有新兴生物科技公司，竞争强度无疑将大幅提升^[6]。为了在激烈的市场竞争中脱颖而出，企业必须不断创新，优化生产工艺，提高生产效率，降低成本，确保产品在价格与性能上更具吸引力。此外，差异化策略，如针对特定患者群体的定制化生物类似药，也将成为企业战略规划的关键组成部分。全球化背景下的国际化进程为生物类似药企业开辟了新的增长路径。“出海”已成为中国药企们共同推进的发展策略^[7]。随着国际贸易壁垒的逐步降低及国际监管合作的加强，生物类似药企业正积极探索跨国合作与市场准入策略，力求将高质量的生物类似药推向全球，特别是在那些对成本敏感且医疗资源亟待充实的发展中市场。“出海先头部队”复宏汉霖的核心产品汉曲优是首个在中、美、欧三大药品市场同时获批上市的国产单抗生物类似药^[7]。国际化进程要求企业具备强大的国际合作能力和对目标市场法律环境、文化差异及医疗体系的深刻理解，才能实现顺利的市场渗透与品牌建设。

三、技术与法规挑战

（一）技术挑战

由于生物药本身的分子结构特性，使其在研发及生产过程更具技术挑战，比传统仿制药更为艰难。首要技术难点在于生产工艺的复杂性。生物类似药的研发涉及细胞培养、蛋白质纯化以及制剂处方和工艺开发，为确保批次间的一致性与最终产品的高质量，每一步均需精细调控。分析方法也需更高标准与更严要求^[8]，需采用先进的分析技术在分子结构、生物活性、理化特性及生物学效应等方面对生物类似药和参照药进行详尽比较。这不仅包括传统的质谱、色谱分析，还涉及复杂的生物物理及功能性测试，对分析设备的灵敏度与专属性提出了极高要求。最后，高昂的临床试验成本与漫长周期构成另一显著障碍。尽管相较于创新生物药，生物类似药的临床试验可适度减免，但仍需开展大量临床研究以验证其在人体内的安全性与等效性，确保不会引入新的风险。这些临床研究需求资金密集，耗时长久，对企业的财务实力与长期战略规划构成了严峻考验^[9]。

（二）法规挑战

生物类似药的全球推广与应用在法规层面遭遇了一系列复杂挑战，这些挑战构成了行业发展的重大障碍。生物类似药审批流程复杂与繁琐，由于生物类似药的注册需要提交涵盖从临床前到临床试验的全方位证据，这一过程耗时长，对数据的全面性有着极高的标准，显著增加了产品上市的难度与不确定性。其次，全球监管环境的多样性与不一致性构成了又一重障碍。不同国家地区对于生物类似药的监管框架、审批标准及市场准入规则各不相同，企业需投入大量资源研究各地法律体系，制定差异化策略以应对多样化的监管需求，这种多变的法规环境无疑加大了市场拓展的复杂度^[10]。再者，知识产权的法律框架对生物类似药的研发与生产构成了法律约束。原研生物药的专利保护、数据独占期及后续的市场排他权利，要求生物类似药开发商在尊重原研企业创新成果的同时，巧妙规避法律风险，处理好专利到期利用、技术授权转移等复杂法律问题。这一过程充满了微妙的平衡与挑战，任何不当操作都可能引发法律争议，影响产品的研发进度与市场前景。

四、结论

生物类似药在医药制造领域的发展反映了制药技术的先进性与对患者需求的深刻理解。尽管生产工艺复杂，分析方法要求严格，且临床试验成本高，但其为患者提供了更经济的治疗方案，节省了医保支出。生物类似药的成功不仅依赖于科学技术的进步，还依赖于对复杂法规环境的精准导航。面对全球监管环境的不一致性与知识产权的法律框架，生物类似药企业需展现出更高的适应性和策略灵活性，推动更多更好的生物类似药的研发上市，惠及更多患者。

参考文献：

[1]国家食品药品监督管理局药品审评中心.生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）[EB/OL].(2015-02-28)[2024-06-28]. https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/ggtg/ypggtg/ypqtggtg/20150228155701114.html.

[2]FDA. Biosimilar Regulatory Review and Approval [EB/OL]. (2022-12-13)[2024-06-28]. https://www.fda.gov/media/151061/download?attachment.

[3]EMA. Similar biological medicinal products - Scientific guideline [EB/OL]. 

(2005-10-30) [2024-06-28]. https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory-overview/biosimilar-medicines-overview.

[4]PMDA. Guideline for Ensuring Quality, Safety, and Efficacy assurance of Biosimilars [EB/OL]. (2020-02-04)[2024-06-28]. https://www.pmda.go.jp/files/000267479.pdf.

[5]刘聿砚,张相林.中、美、日、欧等国家/地区生物类似药监管措施的比较研究[J].中国药房,2020.31(24):2963-2965.

[6]高鉴.仿制药与生物类似物在生物制药领域的挑战与机遇[J].善天下,2021(14):131-132.

[7]徐一鸣,金婉霞.复宏汉霖CEO朱俊：围绕全球患者需求，抢抓创新药发展机遇[N].证券日报,2024-06-04(B02).

[8]徐铮奎."生物类似药"的开发现状与前景展望[J].中国制药信息,2020(2):25-26.

[9]王兰.生物类似药的研究进展及挑战[J].中国新药杂志,2020,29(21):15.

[10]朱昶宇,童荣生.生物类似药在我国的用药管理挑战及对策探讨[J].中国医院药学杂志,2020,40(4):5.

作者简介：

钟莉银（1989.10---），女，汉族， 江西省龙南市人，中药学硕士研究生，中级工程师

主要研究方向：药物制剂处方工艺开发及生产放大研究

马进（1989.04---），男，汉族， 浙江省东阳市人，本科，助理工程师   单位名称：浙江普洛康裕制药有限公司

汪雅媛（1995.12---），女，汉族， 安徽省宣城市人，本科，助理工程师 单位名称：浙江普洛康裕制药有限公司

陈小波（1987.10---），男，汉族，江西省南昌市人，本科，单位名称：浙江微度医疗器械有限公司